Sam Worthington y Zoe Saldaña retoman sus papeles de Jake Sully y Neytiri, personajes icónicos de la primera entrega que se han convertido en unos maravillosos padres que hacen todo lo posible por mantener unida a su familia. Cuando acontecimientos imprevistos los alejan de su hogar, los Sully viajan a través de los inmensos confines de la luna Pandora y huyen al territorio que está en poder del clan Metkayina, un pueblo que vive en armonía con los océanos que le rodean. Allí, los Sully deberán aprender a navegar por el peligroso mundo del agua y también a ganarse la aceptación de su nueva comunidad.

Además de Worthington y Saldaña, la película está protagonizada por Sigourney Weaver, Stephen Lang, Cliff Curtis y Kate Winslet.